Muzeul de Istorie a Moldovei continuă activitatea Muzeului de Antichități, înfiinţat în 1916, pe lângă Universitatea „Alexandru Ioan Cuza”. În 1952, Muzeul de Antichități a trecut din subordinea Universității în cea a Institutului de Istorie și Filologie din cadrul Filialei Iași a Academiei Române. În 1954, cu titulatura schimbată în cea de Muzeu de Istorie a Moldovei, a primit un nou sediu, în Palatul Culturii. Până în 1968, a fost subordonat administrativ și științific Institutului de Istorie și Arheologie. După un scurt interval de timp în care a funcționat ca instituție distinctă, Muzeul de Istorie a Moldovei a intrat, din 1971, în componența Complexului Muzeistic Iași.
Având la origine o colecție universitară și fiind patronat multă vreme de un institut de cercetare al Academiei, expoziția sa a păstrat un înalt nivel științific, dar a avut în vedere și deschiderea către publicul larg. Primul sector al expoziției permanente a fost deschis în 1957. Au urmat extinderi cronologice și refaceri tematice în 1960, 1964, 1971, 1974, 1989, 1990 și 1997. Expoziția permanentă a fost închisă în februarie 2008, în momentul în care clădirea Palatului Culturii a intrat, pentru prima oară după mai bine de 80 de ani, într-un amplu proces de restaurare. Patrimoniul muzeului numără peste 50.000 de piese, aflându-se în continuă creștere, în special ca urmare a cercetărilor arheologice, dar și a unor descoperiri întâmplătoare, donații și achiziții. Acest patrimoniu este divizat în trei mari colecții: „Arheologie”, „Istorie” și „Numismatică și Medalistică”. Colecțiile Muzeului cuprind piese ilustrative pentru viaţa comunităţilor umane care au trăit în spaţiul est-carpatic începând din paleolitic şi până în zilele noastre, multe de valoare excepțională, importante pentru istoria și cultura universală.
Colecția „Arheologie” cuprinde atât piese provenite din vechiul patrimoniu al Muzeului de Antichități, cât și din cercetările sistematice desfășurate, începând cu jumătatea secolului trecut, în situri de referință pentru toate epocile istorice din zona Moldovei și a Dobrogei. Cea mai veche piesă din patrimoniu, așchia clactoniană de la Valea Lupului (jud. Iași) atestă locuirea umană în zona Moldovei, încă din paleoliticul inferior. Muzeul deține o impresionantă colecție Cucuteni - cu artefacte provenind din așezarea eponimă, dar și din situri de referință ca Trușești (jud. Botoșani), Scânteia, Ruginoasa și Valea Lupului (jud. Iași) - , precum și piese de valoare deosebită provenite din siturile dacice și romane de la Lunca Ciurei (jud. Iași), Poiana (jud. Galați), Dumbrava (jud. Iași), Barboși (jud. Galați), din necropolele Sântana de Mureș-Cerneahov de la Erbiceni și Lețcani (jud. Iași) (fusaiola cu inscripție runică) sau din așezările medievale de tip urban de la Baia (jud. Suceava) și Iași (inclusiv de la Curtea Domnească).
Colecția „Numismatică și Medalistică” include monede și tezaure monetare de referință pentru reconstituirea vieții economice și a schimburilor comerciale în spațiul nord-pontic. Demne de menționat sunt Tezaurul de la Vovriești (jud. Vaslui) (cu monedă geto-dacică, bătută local), ca și cel mai mare tezaur monetar medieval din Moldova, Tezaurul de la Iași, care numără peste 14.000 de piese. Printre piesele de rezistență ale acestei colecții se află și câteva tezaure de obiecte de podoabă realizate din argint, incluzând și piese monetare (ca de exemplu, Tezaurul de la Răducăneni (jud. Iași), datat în secolele IX-X). Pentru epocile recente, colecția include ordine și medalii emise în România sub diverse administrații sau primite de diferite personalități ale vieții noastre publice, dar și plachete aniversare și comemorative care jalonează marile momente din istoria și cultura locală și națională.
Colecția „Istorie” include obiecte extrem de variate, documentând atât viața cotidiană a celor mulți, cât și activitatea unora dintre marile personalități ale vieții politice și culturale ale țării și marile momente politice care au marcat istoria ultimelor secole. Printre piesele extrem de valoroase trebuie amintite cele câteva pergamente sigilate emise de Cancelaria Domnească în secolul al XVII-lea, contășul de jupâneasă (veșmânt de mătase cu fire de argint și aur) provenit din necropola bisericii Sf. Sava din Iași, dar și obiecte aparținând familiilor unor oameni politici sau de cultură care au marcat istoria noastră în secolele XVIII-XX: Ghica, Sturdza, Mavrocordat, Kogălniceanu, Alecsandri, Gherghel, Petre Andrei, Victor Iamandi, G. T. Kirileanu, Ștefan Dimitrescu, Ștefan Procopiu).
Printre obiectele cu valoare istorică deosebită, trebuie amintite jilțul voievodului Alexandru Lăpușneanu de la Mănăstirea Slatina (jud. Suceava); tronul domnilor Moldovei de la începutul secolului al XIX-lea; sabia atribuită prințului Alexandru Ipsilanti, conducătorul „Eteriei” (1821); sabia de vânătoare cu monograma împăratului Napoleon al III-lea, dăruită lui Alexandru Ioan Cuza; cufărul de campanie al colonelului Cristodulo Cerchez, comandantul armatei otomane de la Plevna (cel căruia i s-a predat Osman Paşa).
Muzeul editează două publicații științifice periodice:
Cercetări Istorice (Serie Nouă din 1970) și
Ioan Neculce. Buletinul Muzeului de Istorie a Moldovei (Serie Nouă din 1995). Secția Istorie are o bibliotecă proprie de dimensiuni însemnate, al cărei fond de carte se îmbogățește continuu, în special pe baza schimburilor interinstituționale.
Muzeul de Istorie a Moldovei are în componență și următoarele unități muzeale:
